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射频消融治疗肝脏肿瘤的现状 近十年来，发展出多项微创治疗技术用于肝脏恶性肿瘤的治疗。化疗栓塞是其中应用最久且最为广泛的微创治疗技术。但其疗效差且并发症率及死亡率较高。冷冻技术已广泛开始使用，为手术切除提供了另一个补充。冷冻的主要问题是冷冻极较大，不能用于经皮治疗，因此开腹术是标准路径。大面积冷冻及多点冷冻时，通常会引起严重并发症，如凝血功能障碍，血小板减少症，出血症，胸膜渗出。胆瘘，瘘管，肝外脓肿，组织破裂及肝衰竭。经皮酒精注射已广泛使用，尤其是在欧洲及亚洲。治疗原发性肝癌疗效尚满意，但继发肝癌较差。总的来说经皮酒精注射有局限性，原因是即使治疗最小的肿瘤也需多次反复注射。此外，酒精在肝脏肿瘤内不能精确地均匀分布，因此有肿瘤坏死不全的危险。酒精注射的缺点还有胆管注入，患者中毒及明显疼痛。大部分微波消融的研究在日本和中国进行，其他国家对该技术的经验及认识甚少。微波治疗的主要缺陷是凝固灶范围较小，直径小于2cm的肿瘤效果较好，但治疗较大肿瘤时容易发生肿瘤残留。激光消融在欧洲国家做的较多。Vogl等德国的研究人员称这种技术对治疗HCC及结肠直肠癌肝转移非常有效。但英国一位研究激光消融的很有影响的专家已完全放弃了这种技术，转而采用射频消融。有两个因素可能会限制激光消融的推广：1、使用及安装纤维光学技术费用高昂；2、与RFA相比无明显优势。高强度聚焦超声已成功地消融了动物肝脏肿瘤，但目前用于人类研究的资料少，只局限在我国。总之，人们对射频热消融的兴趣及热情已经远远超过了微波及激光消融。本文将综述射频消融治疗肝肿瘤的现状。 背景 射频消融技术产生的热毁损灶源于射频波范围内的交变电流。是交变电流产生热毁损灶，而非发出的射频波。首次使用交变电流加热组织可追溯至1800年的d'Arsonval，其后是Von Zeynek。他们的工作显示，射频范围内的交变电流可用于加热活体组织。他们的发现进一步推动了医学透热疗法及电烧灼术的发展。著名的成果之一是外科Bovie刀用于组织烧灼止血，在全球范围的手术室已得到了广泛的应用。Bovie刀改良后又产生了其它用途，使得射频热消融系统逐渐用于在心脏内（治疗心律失常）及中枢神经系统（治疗慢性疼痛）产生小的毁损灶。1980年末，射频仪器进一步完善，用于经皮深部肝组织消融。射频热消融在肝组织内产生毁损灶的首例研究由McGahan等及Rossi等于1990年完成并发表。此后出现越来越多的用射频热消融治疗原发性及继发性恶性肝肿瘤的详细报道。 射频消融原理 所有射频热消融系统均由电发生器、电极针及皮肤电极组成。该系统组成一闭合环路，患者将电极针与皮肤电极相连。传导至肿瘤组织的交变电流震动电极针周围的组织离子。离子震动致使摩擦生热，并传导至邻近组织。电极针通过上述原理产热，与肝血流的冷却作用平衡后，将在电极针周围产生一个球型毁损区。热毁损区的大小与交变电流的强度及持续时间呈正比，与肝血流程度呈反比。50℃以上的温度可在活组织中产生凝固性坏死。临床上，紧邻电极的组织被加热到大约100℃。这样高的温度可确保热毁损区达到预定范围，消融区周边的温度达到50℃。如果组织温度上升过快，或紧邻电极针周边的组织温度远高于100℃，组织将干燥而使治疗过程终止。 适应症 目前，大多数研究者将射频消融局限于不能手术切除的患者。包括从手术难度讲不可切除者、身体虚弱不能耐受手术者或拒绝手术者。消融治疗的原则是，大多数接受治疗的患者有4个以下的肿瘤，肿瘤直径小于5cm，且无肝外肿瘤证据。大于5cm的肿瘤也可用这项技术治疗，但完全消融的机会明显减少。原发性肝癌或肠癌肝转移患者向它处转移的机会较其它肿瘤转移至肝脏的可能性小的多。因此这两组患者是进行射频治疗的最佳候选人。很明显，禁忌症包括严重衰竭、活动性感染或不可纠正性凝血功能障碍。
经皮途径与其它途径相比有几个优势：经皮途径创伤最小、引发病症最轻、在门诊即可进行、仅需清醒下的麻醉、费用相对较低、可反复应用治疗复发肿瘤。然而，与经皮途径相比，经腹腔镜对肝脏射频热消融有一些独特的优势：应用腹腔镜技术可将高频探头放置于肝脏表面，对肝脏全貌进行超声检查，可对肝脏较小肿瘤进行观察及治疗，而用其它影像技术往往难于做到这一点。此外，用腹腔镜可对肿瘤进行更准确的分期。用腹腔镜超声可识别术前未能用其它手段检测出的表面肿瘤或腹膜种植，从而放弃原计划的射频消融。如果治疗的目标是取得治愈效果，这一点将十分重要。此外，采用腹腔镜途径者称，运用Pringle 策略（暂时阻断肝动脉及门静脉），可增加热消融的范围。腹腔镜途径的劣势包括治疗过程中损伤略大、相关的并发症、额外费用且增加了治疗的技术难度。电极针布针可能会出现问题。腹腔镜超声探头较昂贵，在我国应用极少，且目前尚无缚于腹腔镜超声探头的针引导装置，因此射频针不能与超声探头平行地刺入肿瘤。最常见的做法是，电极针与超声探头垂直或倾斜。以这样的角度操作电极针，从技术上讲是个挑战，不易掌握。 也有一些作者发表了他们在开腹术中应用射频消融的经验。此种途径的劣势为相关疾患及开腹术、全身麻醉所引起的死亡、治疗费用增加、恢复时间延长，而且此种技术是典型的一次性治疗手段。其优势与腹腔镜途径相同：可用高频探头扫查整个肝脏，准确地进行肿瘤分期。此外开腹途径可以在放置超声探头及射频电极针进针时有更大的自由度。可通过与超声探头绑在一起的引导装置或手持进行射频针布针。开腹的情况下，有些较困难的病灶如邻近膈肌、肠、胆囊的肿瘤可较为容易地得到治疗。这些器官可被移开或与肝脏隔离开，以避免肿瘤消融时对其造成损害。最后，肝脏血运可在射频消融过程中暂时阻断。Pringle策略可暂时阻断门静脉及肝动脉，从而降低了靶肿瘤及临近肝实质的血供,因此能产生较正常血供时大的多的热毁损灶。 布针及治疗策略 肝肿瘤射频热消融可经皮肤、腹腔镜或开腹术途径进行。这三种途径的唯一区别是肝脏暴露程度不同。大部分进行肝肿瘤射频热消融的内科医生使用经皮途径，他们发现患者对此技术耐受良好，并发症率较低，无死亡率。因为无严重并发症，所以可在门诊进行。采用经皮途径治疗时，可使用超声、CT或MRI引导布针。每种技术均可显示电极针。但毫无疑问超声是引导经皮消融治疗肿瘤最常用的方式。与CT及MRI相比，超声的优势在于实时显示能力、易于观察血管、容易获得、速度快及费用低。大部分进行经皮热消融治疗的内科医生采用超声引导。 超声最大的劣势在于判断消融有效性时有其局限性。尽管消融过程会产生高回声反应，但高回声反应的范围大小只能粗略的估计消融范围的大小。此外，回声反应会使正在被治疗的肿瘤边界模糊不清，较深部的边界更是如此。据报道，这种情况下CT及MRI的结果更为可靠。 不管用何种方式进行射频肿瘤消融，布针前必须将策略定好。射频热消融的目的是毁损所有的肿瘤组织及其周边1cm袖状正常组织。毁损袖状正常肝组织是为了获得一个无肿瘤区域。外科手术原则明确地显示，适当的切除肿瘤周边正常组织，对手术后预防肿瘤的局部复发至关重要。最近的一篇文献报道，恰当的无肿瘤边缘应该界定为不应少于1 cm的正常肝组织。如果射频消融的目标是获得与肝手术切除一样的成功率，那么就应满足这种无肿瘤边缘的要求。 假定某种射频消融设备可以产生大约5cm的消融灶，那么一次消融所能治疗的最大肿瘤的直径应该小于4cm。用5 cm的消融灶治疗4 cm的肿瘤，最多可以产生5mm无肿瘤边缘。如果布针略有偏差也被考虑进去的话，此边缘将会更小。当然5 cm的肿瘤也就不应该用单次5 cm消融来治疗。治疗更大的肿瘤，就应该采用多次消融使其彼此重叠，从而形成一个融合在一起的足够大小的热毁损灶，达到杀死肿瘤并提供一个无肿瘤边缘的目的。更大的肿瘤可以用射频消融治疗，但需要更多次的消融或需要其他辅助技术来增加消融范围的大小。需要指出的是，多次重叠消融增加了肿瘤被遗漏的机会，这也是较大肿瘤射频消融后复发率较高的重要原因。 当采用超声引导进行多点消融时，消融顺序的计划非常重要，要确保先做深部的再做表浅的肿瘤。若先做浅部消融，产生的微气泡可能会影响对深部的观察，从而防碍了完全消融，采用上述策略可使这种可能性减至最小。 随访 治疗当时进行超声检查可判断疗效。这在高血运的HCC肿瘤是有益的，但在转移性肝癌并无帮助。Solbiati等发现，射频治疗后行增强超声检查有助于检测出残余肿瘤。这种即刻的回馈信息可用于在未治疗区域再次使用射频。 尽管超声是射频消融的主要监测手段，但在判断消融是否完全或是否有肿瘤复发方面价值不大。多数医生使用动态CT来判断消融是否完全或肿瘤是否复发。有些医院在消融后数小时内行肝脏CT检查，来判断消融是否完全及是否有并发症。但即刻CT扫描对判断消融是否完全有局限性，因为在消融组织周边有一消融引起的充血带。充血很难与残余肿瘤区分开。消融后1个月充血通常被吸收，此时对消融是否完全进行判断更为准确。因此，有些患者并不在消融后即刻做CT，而是在1个月后做检查。最终判断消融是否完全，应取决于1个月后的CT扫描。此时反应性充血已被吸收，可较为准确地观察消融边缘。此后每3个月随访一次CT，以随时发现残余肿瘤或复发肿瘤。因为治疗目的在于消融肿瘤及其周围正常肝组织边缘。因此与术前肿瘤灶比，术后一周的热凝固灶应该有所增大，如果未能证实凝固灶的扩大，则预示着治疗上的技术失败，是局部复发的一个危险因素。此后随着消融组织的被吸收，其后的扫描应发现病灶逐渐缩小。因此，若病灶逐渐增大，则视为肯定的局部复发。表现为消融区外周肿瘤浸润。若在肝内发现若干新病灶，或在消融区附近发现新病灶，则视为可疑复发。 复发肿瘤的形态随肿瘤类型而不同。复发高血运肿瘤表现为在过去消融的肿瘤区域边缘或肝脏其它部位多处组织充血。低血运肿瘤表现为原消融区域增大，消融后的肿瘤边缘结节状生长，或在消融肿瘤边缘有一密度减低的环。治疗后系统性CT扫描不仅用于检查肝脏内肿瘤的复发，也用于检查是否有肝外病变。 随访使用何种技术手段对能否在早期发现肝内肿瘤复发有重要意义。大部分HCC患者的早期复发仅在高质量三相CT上的动脉相能够检出。同样，肠癌肝转移瘤复发的这种微妙变化，仅能在门脉相对比增强CT观察到。此外，所有HCC患者及肝转移患者每3个月检测1次AFP及CEA。 不管使用什么手段对术后的患者进行随访，主要目的是尽可能早地发现肿瘤复发，以便于安排恰当的治疗。若复发局限于肝内，再次消融可能是有效的。如患者出现肝外转移或广泛肝内病变，则应考虑系统化疗或肝化疗栓塞。 射频消融临床疗效 因为这是一项相当新的技术，所以尚无原发或继发性肝癌射频消融后的长期随访结果。大部分早期报道的消融治疗目的是肿瘤完全坏死及有可能治愈。但从已发表的文献，我们可看到射频消融后对患者短期随访的结果。可分为不同肿瘤类型及治疗方式的结果。许多结果是用早期产品做的，并不能反映目前的技术改进。 1996年，Rossi等报告了他们7年内治疗50例患者的经验。39例为原发性肝癌，11例为转移性肝癌。每一个治疗过的HCC结节的直径均小于3cm, 肝转移结节直径均小于3.5 cm。做1～8次治疗，共进行了3～24次消融。消融后平均随访时间为22.6个月。已报告的1、2、3及5年生存率分别是94%、86%、68%及40%。41%HCC患者肝肿瘤复发，其中5%在原治疗区域内，36%在肝脏其他部位。平均随访11个月后，11例肝转移患者中，仅有2例仍然无癌生存。未见与治疗相关的并发症。 Solbiatti等报道了他们治疗16例转移性肝癌的经验。共治疗31个直径在1～7.2cm的病灶，80%的肿瘤结节小于3cm。所有治疗均使用Radionics产品，即刻随访的影象学资料显示，58%的治疗病灶被完全消融；29%的病灶坏死率超过80%。平均18个月的随访后，12位患者的27个病灶中，67%未见生长。在最少12个月的随访时间内，12位患者中的8位为无癌存活。作者报道唯一的并发症是1例自限性灶性出血。 并发症 疼痛及恶心最常出现，经对症处理后消失。术后发热较为常见，通常不超过38.8℃，主要采取对症支持疗法。若体温超过38.8℃，则取血标本进行培养，以确定患者是否有脓毒血症。肝脏射频消融是安全的，多组研究结果表明，严重并发症发生率极低。较严重的并发症在文献中已有报道。Rossi等报道了肝被膜的坏死，Solbiati等报道了1例肝内出血，但未输血。Solbiati等还报道了1例治疗结束后持续3~4小时的严重低血压。Livraghi等的报道中提及2例胸腔渗液、1例肝周血肿、1例需要外科修复的血胸、1例自限性腹腔内出血、1例胆道出血及1例胆囊炎。我们治疗中出现的并发症包括，肝被膜撕裂伤出血1例，脓肿1例，胆漏2例，肝胆管一过性扩张1例。轻微并发症包括腹痛、胆囊损伤、肩痛（膈肌损伤）、术后发热、肝功能异常等。 射频消融技术展望 肝脏射频消融前景光明。肝肿瘤射频消融的总成功率各不相同。已报道的成功率之间的差异无疑受多种因素影响，包括患者选择、操作者经验及所使用的设备。目前来讲，在影响肿瘤完全消融的因素上，瘤负荷大小可能会超过技术因素，因此增加患者长期生存率的能力受到了限制。未来射频消融的成功主要决定于射频电极针及发生器的设计以及对射频消融使肿瘤坏死的合适途径的理解。当然，与原始单极未绝缘射频电极针相比，新型的电极针及更强大的射频发生器会使组织坏死体积增加。进一步的改良正在进行中。 加强对射频电烧灼术的组织反应的理解也非常重要。例如，使用经皮途径对HCC的完全消融率是90%。转移性肝癌的成功率要低的多。与HCC相比，治疗肝转移癌的成功率明显低的原因是多方面的，其中最重要的是肿瘤的治疗不恰当或对射频治疗不同的组织反应。理论上讲，HCC肿瘤坏死应该更均匀更完全，因为消融区边缘被肿瘤包膜限制。幸运的是，肿瘤浸润超过肿瘤包膜不多见。因此由于遗漏而造成肿瘤局部复发的几率并不大。但转移肿瘤的外缘则完全不同，肿瘤对周边肝实质的浸润很常见。因此对转移性肝癌进行消融时应采取更为激进的方法，以使肿瘤局部复发降至最低。 为避免肿瘤局部复发，需形成外科边缘，这限制了该项技术仅能对较小肿瘤进行成功治疗。但技术上的进展使得射频消融可以产生更大体积的组织坏死。较大体积的组织凝固可以确保较小肿瘤的成功消融，也可使我们治疗那些以往认为不能做射频消融的的较大肿瘤。此外，所有肿瘤的成功消融都可以在未来进一步得到改善，因为使用MRI或超声增强剂后可以明确知道肿瘤边缘是否已被有效地治疗。 未来的策略应该是改变肿瘤对射频治疗的反应。例如，可以通过阻断肿瘤血供来增加射频肿瘤消融。因为血流使射频热消融过程降温，因此阻断血流可加强消融。可以有几种方式达到这个目的。如在术中暂时阻断门静脉及肝动脉的Pringle策略，采用此策略后可降低整个肝脏及肿瘤的血供。Patterson等的体内实验结果显示，单纯射频消融的体积是6.5cm3，而射频消融时采用Pringle策略则可使消融体积增至35.0 cm3。采用此策略已成功治疗了HCC及肝转移癌。HCC时肿瘤的主要血供是肝动脉，因此射频消融前栓塞肝动脉，将会产生更大的组织坏死体积。截至目前，大部分的研究是将肝动脉内化疗栓塞与经皮酒精注射相结合。但Buscarini等及Rossi等联合使用将化疗栓塞或肝动脉闭塞与经皮途径射频消融用于治疗HCC。Kainuma等联合应用肝动脉内化疗灌注与射频热消融来治疗肠癌肝转移。因此联合使用射频消融与灌注化疗/化疗栓塞/或暂时阻断动脉血供，可明显改善较小肿瘤的完全坏死率，也将有益于较大肿瘤的治疗。 许多研究者通过在射频消融前或消融中注射盐水试图增加凝固灶。Miao等研究了RF消融猪肝脏前或中通过电极针以1ml/min速度注射5%高渗盐水于局部，发现用盐水注射的凝固灶比未用者大 ,可达5.5cm，且电极尖端的温度和阻抗随之下降。他们推测这可能因为高渗盐水的传导性较血液或其他组织的强。 Livraghi等描述了RF消融时行腺体内盐水注射的动物体内和体外实验，以及早期的人体实验。在牛肝体外RF消融时，1-20ml盐水直接注入腺体。接着， 在约克郡猪体外动物实验中，用相同的技术，以1ml/min的速度连续注入腺体。无论体内体外实验经盐水处理后的凝固坏死灶均较大。用连续盐水注射的，消融区域的大小与能量的大小直接相关，区域直径1.8-4.1cm不等。推测坏死灶的扩大有三个可能因素：a、通过渗透压的增加，增加了电极的有效面积；b、因为组织的冷却，增加了RF发生器高功率连续输出，或降低了组织的阻抗，或两者兼备。C、热盐水连续地进入组织，造成损伤。然而，值得注意的是，这样导致的凝固坏死灶在形状上是不规则的，尤其在临床应用时，这意味着凝固坏死灶的难以预测。 可用经皮、腹腔镜及术中途径对原发性及继发性肿瘤进行安全的射频热消融。射频设备、组织的不同状态、对射频治疗的反应以及联合治疗将有可能提高较小肿瘤的完全坏死率，对较大肿瘤的治疗也提供了一种临床上切实可行的选择。 |
